Les ataxies cérébelleuses héréditaires

Les ataxies héréditaires sont des maladies neurologiques incurables que l’on rencontre entre autres chez l’homme et le chien et dont les signes cliniques, l’âge d’apparition et l’origine peuvent être variés. Sous le terme très général d’ « ataxie cérébelleuse » sont en fait regroupées de nombreuses maladies.

Qu’est-ce qu’une ataxie cérébelleuse ?

Une ataxie désigne un déficit de la coordination des mouvements. Une ataxie se manifeste principalement par des troubles de la marche/démarche, de l’équilibre et de la station immobile debout (chez l’homme) ou à quatre pattes (chez le chien).

Une ataxie cérébelleuse désigne une ataxie provenant d’un dysfonctionnement du cervelet. L’atteinte du cervelet peut être d’origine développementale (défaut lors de la formation de l’organe) ou d’origine dégénérative.

Le cervelet

(Source : Bouguen 2010)

Le cervelet est une partie de l’encéphale qui joue un rôle essentiel dans la coordination et la synchronisation des mouvements. Il est situé en arrière des hémisphères cérébraux (Figure 1).

Figure 1 : Coupe schématique d’encéphale de chien.

(D’après De Lahunta 1983)

encéphale de chien

 

Le cervelet est un organe plein constitué d’un corps médullaire central et d’un cortex situé en périphérie. Le cortex cérébelleux est organisé en trois couches. La couche la plus superficielle est appelée couche moléculaire. Elle est constituée de neurones appelés neurones étoilés et cellules à corbeilles, inclus dans un réseau de fibres formé des prolongements des neurones. La couche granulaire la plus profonde est constituée de nombreux petits neurones. La couche séparant la couche granulaire de la couche moléculaire est formée d’un alignement de gros neurones appelés cellules de Purkinje (Figure 2).

Figure 2 : Coupe histologique de cortex cérébelleux de chien.

(Source : Laboratoire de Neurobiologie, Ecole nationale vétérinaire d’Alfort)

Coupe de cortex

Le cervelet est un centre de régulation qui n’intervient pas dans l’initiation de l’activité motrice, mais exerce un contrôle sur cette dernière ; par une coordination fine des mouvements (ajustement de l’amplitude et la force des mouvements des différents groupes musculaires) ; par une participation au maintien de l’équilibre, en collaboration avec l’appareil vestibulaire (oreille interne) ; par une modulation du tonus musculaire (contrôle de la posture).

Le cervelet n’est pas indispensable aux mouvements. L’initiation, le déroulement et l’achèvement d’un mouvement dépendent d’autres parties de l’encéphale. Cependant, en l’absence de régulation par le cervelet, l’activité musculaire présente d’importantes anomalies qui handicapent l’individu. Cet ensemble d’anomalies est appelé « syndrome cérébelleux ».

Le syndrome cérébelleux

(Source : Bouguen 2010)

Le syndrome cérébelleux désigne l’ensemble des signes neurologiques que l’on observe lors d’une atteinte du cervelet. En voici une description chez le chien.

– Le déficit de coordination des mouvements est responsable de défauts de la démarche avec en particulier un chien qui marche au « pas de l’oie », en levant de façon exagérée ses quatre membres (surtout les membres antérieurs) et en les reposant avec trop de force sur le sol.

– Le déficit de contrôle de l’équilibration est responsable de l’ataxie, souvent symétrique, sauf lors d’atteinte unilatérale du cervelet. On observe une augmentation du polygone de sustentation, des oscillations de la tête et du corps et parfois des chutes.

– Le déficit de contrôle du tonus musculaire est à l’origine de tremblements intentionnels (apparaissant avant de déclencher un mouvement volontaire). Le tonus musculaire est généralement normal.

D’autres signes, inconstants peuvent être observés :

– un nystagmus (mouvements anormaux des yeux, horizontaux, verticaux ou rotatoires).

– Une absence de clignement à la menace.

– Un opisthotonos (tête en extension en arrière) et une hyper-extension des membres antérieurs.

– Un syndrome vestibulaire paradoxal qui se traduit par une inclinaison de la tête et du cou, un nystagmus, un déficit proprioceptif (de la perception de la position des différentes parties du corps), une parésie (limitation des mouvements ou diminution de la force musculaire), entre autres.

Variété des ataxies cérébelleuses héréditaires canines

Différentes entités cliniques

Sous le terme générique d’« ataxie cérébelleuse héréditaire » sont regroupées des maladies héréditaires résultant d’un dysfonctionnement du cervelet.

On distingue donc dans ce groupe de maladies des entités cliniques très diverses, qui lorsqu’elles sont caractérisées finement peuvent alors être qualifiées de façon plus précise. Peuvent ainsi entrer dans le groupe des ataxies cérébelleuses :

– des atrophies (ou abiotrophies) corticales cérébelleuses, maladies caractérisées par une destruction des neurones présents dans le cortex du cervelet.

– Des ataxies néonatales, dont les symptômes apparaissent de façon très précoce après la naissance des chiots.

– Des ataxies spino-cérébelleuses, caractérisées par une dégénérescence des neurones du cervelet et de la moelle épinière.

– Des hypoplasies du cervelet (cervelet d’une taille inférieure à la normale du fait d’une anomalie de développement).

– Des maladies métaboliques ou de surcharge.

De nombreuses races touchées et de nombreux gènes impliqués

Les ataxies cérébelleuses héréditaires touchent de très nombreuses races canines. Pour certaines races, le déterminisme génétique de la maladie a été élucidé. Ces maladies dont on a décrypté le mécanisme moléculaire, les races touchées et les gènes correspondants sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Races canines touchées par une ataxie cérébelleuse héréditaire dont le gène a été identifié et disponibilité d’un test ADN de dépistage

Mise à jour : 21/07/2015

Tableau 1 races

 

Il n’existe aucun traitement curatif pour les ataxies cérébelleuses héréditaires canines. L’utilisation des tests ADN de dépistage, lorsqu’ils existent, permet de déterminer le statut des reproducteurs et d’éviter les accouplements à risque.La liste des laboratoires commercialisant les tests ADN pour ces différentes ataxies cérébelleuses héréditaires canines est disponible dans la base de données PennGen : http://research.vet.upenn.edu

Une forme d’ataxie néonatale décryptée chez le Coton de Tuléar

(Sources : Coates et al., 2002 ; Zeng et al., 2011)

En 2002, les cas de sept chiots Coton de Tuléar (issus de cinq portées différentes) présentés en consultation dans différentes universités vétérinaires américaines, ont été publiés. A l’âge où leurs frères et sœurs de portées ont commencé à se déplacer les chiots atteints ont présenté des tremblements intentionnels, des difficultés à se mouvoir, des chutes fréquentes, un déficit de proprioception et une absence de clignement à la menace. Leur tonus musculaire était normal et le tableau clinique était évocateur d’une atteinte du cervelet. Les chiots ont été euthanasiés entre 2 et 4 mois, du fait de leur impossibilité à se mouvoir seuls. Les paramètres hématologiques et biochimiques étaient dans les normes chez les chiots atteints et aucune anomalie du cervelet n’a été observée au scanner et à l’IRM (imagerie par résonnance magnétique). L’analyse histologique conventionnelle (en microscopie optique) de coupes de cervelet n’a pas révélé d’anomalie et seule une analyse ultrastructurale (en microscopie électronique) a permis de mettre en évidence des anomalies chez les chiots atteints, dans la couche moléculaire du cervelet et dans les cellules de Purkinje.

L’analyse des pedigrees des chiots atteints a permis de mettre en évidence un mode de transmission autosomique récessif pour cette ataxie cérébelleuse néonatale, qui a été appelée ataxie cérébelleuse de Bandera en hommage à l’un des premiers chiots atteints de cette maladie (appelé Bandera).

En 2011, l’analyse génétique de la maladie réalisée à l’aide de 115 chiens Coton de Tuléar, dont 15 chiots atteints, a permis de mettre en évidence le gène et la mutation en cause. Depuis, un test ADN de dépistage permet de connaître le statut des reproducteurs (porteur sain ou non porteur) et d’ajuster les accouplements afin d’éviter la naissance de chiots atteints.

Une forme d’ataxie juvénile non encore élucidée chez le Coton de Tuléar

(Sources : Tipold et al., 2000 ; Consultation de Génétique de l’Ecole nationale vétérinaire Alfort)

La forme d’ataxie néonatale dite de Bandera décrite pour la première fois en 2002 n’est pas la seule forme d’ataxie cérébelleuse existant chez le Coton de Tuléar. En 2000, les cas de trois chiots mâles non directement apparentés, atteints d’une forme juvénile d’ataxie cérébelleuse avaient été décrits. Il s’agissait d’une forme d’apparition plus tardive (vers 8 semaines de vie) que la forme de Bandera. De plus, les anomalies histologiques observées sur des coupes de cervelet de chiots atteints avaient révélé des anomalies différentes de celles observées dans la forme néonatale de Bandera. Il s’agissait donc bien de deux maladies distinctes.

L’étude publiée en 2000 sur le cas des trois chiots a mis en évidence un tableau clinique dominé par une ataxie évolutive et généralisée avec hypermétrie, chutes, tremblements intentionnels, une diminution du clignement à la menace et une somnolence importante des chiots. L’analyse post-mortem a révélé une atrophie (diminution de taille) du cervelet, une diminution importante de la couche granulaire (d’où le qualificatif d’ataxie cérébelleuse granuloprive) et des anomalies des cellules de Purkinje. Une infiltration marquée par des lymphocytes T (cellules de l’immunité) a également été observée, suggérant une possible origine auto-immune à la destruction de la couche granulaire du cervelet.

Depuis 2007, sept nouveaux cas de cette ataxie cérébelleuse juvénile ont été décrits chez des chiens Coton de Tuléar nés en Europe et apparentés (source : Consultation de Génétique de l’Enva). Une origine héréditaire est donc fortement suspectée pour cette seconde forme d’ataxie touchant le Coton.

Une étude génétique est en cours, à l’Ecole nationale vétérinaire d’Alfort (EnvA), afin d’identifier l’origine génétique de cette seconde forme d’ataxie et à terme développer un test ADN de dépistage qui permettra d’éviter les accouplements à risque.

Hommes et chiens : des compagnons dans la recherche en génétique

(Source : OMIM, Online Medelian Inheritance in Man)

Les ataxies cérébelleuses héréditaires existent chez le chien et chez l’homme. Chez l’homme, elles sont classées en ataxies spino-cérébelleuses (SCA pour spino-cerebellar ataxia) dominantes (ADCA : autosomal dominant cerebellar ataxia), récessives (ARCA : autosomal recessive cerebellar ataxia ou SCAR) ou liées à l’X (SCAX) en fonction de leur mode de transmission. A l’heure actuelle 43 SCA différentes ont été répertoriées chez l’homme. Ce sont des maladies très handicapantes et incurables. Les symptômes peuvent survenir dès la petite enfance ou plus tardivement. Certaines SCA sont dues à des mutations dans des gènes homologues à ceux des chiens atteints d’ataxie héréditaire. Le tableau 2 présente les ataxies cérébelleuses héréditaires humaines et canines pour lesquelles un gène homologue est en cause. Dans ce cas, les progrès effectués dans la compréhension de la maladie (indispensable pour développer des stratégies thérapeutiques) dans une espèce bénéficient à l’autre espèce et réciproquement. Hommes et chiens sont plus que jamais des compagnons !

Tableau 2 : Ataxies cérébelleuses héréditaires dues à des mutations d’un même gène chez l’homme et le chien

Mise à jour : 21/07/15

Tableau 2 ataxies

 

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Bibliographie

BOUGUEN S. (2010) L’ataxie cérébelleuse héréditaire du Staffordshire Terrier Américain. Thèse vétérinaire. EnvA, 68p.
COATES JR, O’BRIEN D, KLINE KL, et al. (2002) Neonatal cerebellar ataxia in Coton de Tulear dogs. J Vet Intern Med 16:680–689.
DE LAHUNTA A. (1983) Veterinary neuroanatomy and clinical neurology. 2nd ed.
Philadelphia: W.B. Saunders, 471p.
OMIM, Online Medelian Inheritance in Man : http://omim.org/phenotypicSeries/PS164400
TIPOLD A, FATZER R, JAGGY A et al. (2000) Presumed immune-mediated cerebellar granuloprival degeneration in the Coton de Tuléar breed. Journal of Neuroimmunology 110:130–133.
ZENG R, FARIAS FHG, Johnson GS et al. (2011) A truncated retrotransposon disrupts the GRM1 coding sequence in Coton de Tulear dogs with Bandera’s neonatal ataxia. J Vet Intern Med 25:267–272.