Des chercheurs viennent une nouvelle fois de démontrer l’intérêt du modèle canin dans l’identification des bases moléculaires de maladies génétiques chez l’Homme, ici une affection dermatologique rare, l’ichtyose. Ce travail collaboratif, dirigé par Catherine André de l’Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR, CNRS/Université Rennes 1) pour la partie « Chien » et Judith Fischer de l’Institut de génétique humaine (Clinique universitaire de Fribourg en Allemagne) pour la partie « Homme », a récemment été publié dans la revue Nature Genetics.

L’ichtyose est une génodermatose essentiellement caractérisée par des anomalies de l’épiderme : peau sèche, squames, transpiration amoindrie… Il existe différentes formes d’ichtyoses, chacune ayant une origine génétique bien distincte. Pour les ichtyoses autosomiques récessives congénitales (ARCI), qui sont particulièrement rares chez l’Homme, 7 gènes ont déjà été identifiés. Ils n’expliquent cependant pas toutes les formes cliniques d’ARCI qui sont aujourd’hui répertoriées.

Chez le Chien, plusieurs formes d’ichtyose sont également diagnostiquées, mais chaque forme est spécifique d’une race, ce qui simplifie la recherche des causes génétiques de la maladie. Le Golden retriever par exemple, est principalement touché par une ichtyose lamellaire qui ressemble de très près aux ARCI (1). Du fait de sa fréquence et de son origine génétique unique chez cette race, l’affection du Golden retriever semble donc présenter de nombreux intérêts dans l’identification d’une nouvelle cause d’ARCI chez l’Homme.

golden_retriever et chiot

Avec l’aide du vétérinaire praticien Eric Guaguère et de l’histopathologiste Frédérique Degorce-Rubiales, l’équipe de Catherine André a découvert la mutation causale de l’ichtyose qui touche préférentiellement le Golden retriever. Elle est portée par le gène PNPLA1, dont la fonction était jusqu’ici restée inconnue (2, 3). L’analyse de plus de 300 chiens de la même race a confirmé que cette mutation se transmet selon un mode autosomique récessif, tout comme les ARCI chez l’Homme.

Suite à ces observations, l’équipe de Judith Fischer a analysé le gène PNPLA1 chez dix familles consanguines atteintes d’ARCI dont les causes génétiques étaient inconnues. Des mutations ont été identifiées chez deux de ces familles. Mais tandis que chez le Chien, la mutation se retrouve dans la région 3’ du gène PNPLA1, chez l’Homme, les deux mutations touchent le domaine catalytique de la protéine codée par ce gène. Ces résultats mettent en évidence la causalité de mutations de PNPLA1 dans ce type d’ichtyose humaine (voir Figure).

Une collaboration avec des biochimistes et structuralistes a ensuite permis de décrypter la fonction du gène PNPLA1 dans les kératinocytes de l’épiderme et dans le maintien de l’intégrité de la barrière cutanée. L’altération de la protéine codée par ce gène perturbe la différentiation des kératinocytes et bloque la desquamation, perturbant ainsi l’équilibre de la barrière cutanée.

L’ensemble de cette étude montre donc que des mutations du gène PNPLA1 provoquent des maladies similaires chez l’Homme et le Chien. Leur identification, grâce au Golden retriever, a permis non seulement de caractériser une nouvelle forme d’ARCI chez l’Homme, mais aussi de dévoiler le rôle d’un gène inconnu jusque-là, au sein de la barrière cutanée. Ces travaux, profitables à la médecine vétérinaire et à l’élevage canin grâce au développement d’un test génétique de diagnostic et dépistage, démontrent également la pertinence de l’étude de pathologies homologues chez le Chien pour décrypter les causes génétiques de maladies rares ou complexes chez l’Homme.

Ichtyose canine - humaine

Figure : L’identification de la mutation du gène PNPLA1 chez le Golden retriever a permis de découvrir la cause génétique d’une ichtyose humaine encore jamais caractérisée. Chez le Chien comme chez l’Homme, la mutation du gène PNPLA1 se traduit par l’altération de la protéine correspondante, qui est impliquée dans le maintien de l’équilibre épidermique. © Catherine André, Eric Guaguère, Xavier Langon, Emmanuelle Bourrat

Notes

  • (1) Clinical, histopathological and genetic data of ichthyosis in the Golden retriever : a prospective study, Eric Guaguère, Emmanuel Bensignor, Sébastien Küry, Frédérique Degorce-Rubiales, Arnaud Muller, Laetitia Herbin, Jacques Fontaine, Catherine André, Journal of Small Animal Practice (2009), 50(5):227-35, doi:10.1111/j.1748-5827.2009.00730.x.
  • (2) Ces travaux ont été financés par le CNRS et le projet européen LUPA du 7ème PRCD.
  • (3) La découverte du gène PNPLA1 chez le Golden retriever a donné lieu à un dépôt de brevet international au nom du CNRS et de l’Université de Rennes 1. Une licence a été accordée à Antagene, Laboratoire européen spécialiste des tests ADN Chien/Chat, pour la commercialisation d’un test génétique de diagnostic et dépistage de l’ichtyose chez le Golden retriever.

En savoir plus

  • PNPLA1 mutations cause autosomal recessive congenital ichthyosis in Golden retriever dogs and humans, Anaïs Grall, Eric Guaguère, Sandrine Planchais, Susanne Grond, Emmanuelle Bourrat, Ingrid Hausser, Christophe Hitte, Matthieu Le Gallo, Céline Derbois, Gwang-Jin Kim, Laëtitia Lagoutte, Frédérique Degorce-Rubiales, Franz Radner, Anne Thomas, Sébastien Küry, Emmanuel Bensignor, Jacques Fontaine, Didier Pin, Robert Zimmermann, Rudolf Zechner, Mark Lathrop, Francis Galibert, Catherine André, Judith Fischer, Nature Genetics (2012), 44(2):140-147, doi:10.1038/ng.1056.

Contact chercheur

  • Catherine André
    Equipe génétique du Chien
    Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR)
    UMR 6290 CNRS/Université Rennes 1
    2 avenue Léon Bernard
    35043 Rennes Cedex