De l’ostéogenèse imparfaite chez le Teckel et chez l’homme

L’ostéogenèse imparfaite (OI), ou maladie des os de verre, regroupe un ensemble de maladies héréditaires généralement dues à une anomalie quantitative ou qualitative du collagène et caractérisées par une fragilité osseuse. L’OI a été décrite chez l’homme et dans un petit nombre d’espèces animales dont le chien.

teckel

Chez le Teckel à poil dur, la maladie, également appelée maladie des dents roses, se transmet sur le mode autosomique récessif. Il existe donc des porteurs sains de la maladie, indétectables sans un test ADN.

Le recrutement de chiens atteints et apparentés sains a permis de mettre en évidence la mutation causale chez le Teckel

Un test de dépistage génétique, ou test ADN, ne peut voir le jour que lorsque le gène et la mutation responsables de la maladie ont été identifiés.

En 2009, l’équipe du Dr. Drögemüller, en Suisse, a identifié le gène et la mutation en cause dans l’OI du Teckel. Les chercheurs ont utilisé six familles Teckel à poil dur où des malades avaient été recensés et à l’aide de seulement cinq chiots malades et de leurs apparentés sains, ils ont mis en évidence le locus responsable de l’OI sur le chromosome 21 canin (a). L’analyse des homologies existant entre le génome canin et le génome humain leur ont permis de mettre en évidence une mutation ponctuelle (qui provoque le changement d’un acide aminé dans la protéine), dans un gène appelé SERPINH1 (serpin H1) qui est responsable de la synthèse d’une protéine chaperonne impliquée dans la formation des triples hélices de collagènes. Les chiots atteints d’OI étaient homozygotes pour cette mutation alors que les parents porteurs sains obligatoires étaient hétérozygotes. Les résultats ont été confirmés à l’aide de 79 chiens sains issus de 75 races différentes chez qui la mutation n’a jamais été retrouvée.

La découverte de la mutation canine a fait avancer la génétique humaine

Des mutations dans le gène SERPINH1 n’avaient jamais été mises en évidence dans l’OI de l’homme jusque là. Cependant, en 2010, une équipe de chercheurs américains a publié la découverte d’une mutation dans ce même gène SERPINH1 chez un patient humain atteint d’OI sévère non liée aux gènes de collagènes (b), confirmant ainsi l’implication de SERPINH1 dans l’OI chez l’homme, comme chez le chien.

Ainsi, la découverte d’un nouveau gène impliqué dans l’OI chez le chien a directement bénéficié à la génétique médicale humaine en permettant de rechercher des mutations dans le gène homologue de l’homme et en en découvrant. Il devient donc possible de cribler des familles humaines atteintes d’OI non liée à une mutation d’un collagène pour ce nouveau gène SERPINH1 et de proposer un conseil génétique plus efficace.

La découverte de la mutation canine permet désormais de dépister les reproducteurs et d’éviter les accouplements à risque

De plus, la découverte de la mutation canine bénéficie directement à la race Teckel. En effet, les chiots Teckel atteints d’OI présentent les premiers symptômes de la maladie durant les trois premiers mois de leur vie et généralement dès trois à quatre semaines d’âge : anomalies de la démarche, activité réduite, boiteries, douleurs lors de la manipulation, même légère, et à la palpation. Cette maladie très lourdement handicapante nécessite l’euthanasie précoce des chiots atteints. L’OI, chez le Teckel, se transmet sur le mode autosomique récessif. Dans ce mode de transmission, mâles et femelles sont atteints dans les mêmes proportions et le gène en cause est porté par un autosome (chromosome autre que les chromosomes sexuels). Un chiot atteint d’OI possède deux copies (allèles) mutées du gène en cause (il est homozygote muté). Un allèle est transmis par le père, l’autre par la mère. Les deux parents (qui sont indemnes d’OI) sont alors des porteurs sains (hétérozygotes). L’accouplement de deux hétérozygotes produit en moyenne 25% de chiot atteints (homozygotes mutés), 50% de chiots porteurs sains (hétérozygotes) et 25% de chiots indemnes de la maladie et ne la transmettant pas (ils sont homozygotes normaux).

Il existe donc des porteurs sains d’OI chez le Teckel. Ces chiens sont impossibles à identifier sans le recours à un test de dépistage génétique, sauf s’ils ont déjà engendré un chiot atteint. Un test de dépistage génétique, ou test ADN, était donc indispensable pour éviter la naissance de chiots atteints, en permettant le dépistage efficace des porteurs sains.

La découverte de la mutation dans le gène SERPINH1 chez le Teckel a permis le développement d’un test ADN, qui est aujourd’hui commercialisé en France.

Bibliographie
(a) Drögemüller C, Becker D, Brunner A, Haase B, Kircher P, Seeliger F, Fehr M, Baumann U, Lindblad-Toh K, Leeb T. A missense mutation in the SERPINH1 gene in Dachshunds with osteogenesis imperfecta. PLoS Genet. 2009 ; 5 : e1000579.
(b) Christiansen HE, Schwarze U, Pyott SM, AlSwaid A, Al Balwi M, Alrasheed S, Pepin MG, Weis MA, Eyre DR, Byers PH. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. 2010; 86 : 389-98.